La proteina beta-amiloide umana (1-42), nota anche come Aβ 1-42, è un fattore chiave per svelare i misteri della malattia di Alzheimer.Questo peptide svolge un ruolo centrale nella formazione delle placche amiloidi, ammassi enigmatici che danneggiano il cervello dei malati di Alzheimer.Con un effetto distruttivo, interrompe la comunicazione neuronale, innesca l’infiammazione e induce neurotossicità, portando a deterioramento cognitivo e danno neurale.Lo studio dei suoi meccanismi di aggregazione e tossicità non è solo vitale;è un viaggio entusiasmante verso la risoluzione del puzzle dell'Alzheimer e lo sviluppo di terapie future.
Aβ 1-42 è un frammento peptidico di 42 aminoacidi derivato dalla scissione della proteina precursore dell'amiloide (APP) da parte delle β e γ-secretasi.L'Aβ 1-42 è uno dei componenti principali delle placche amiloidi che si accumulano nel cervello dei pazienti affetti dal morbo di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa caratterizzata da deterioramento cognitivo e perdita di memoria.È stato dimostrato che Aβ 1-42 ha varie funzioni e applicazioni nella ricerca biologica e biomedica, come ad esempio:
1.Neurotossicità: L'Aβ 1-42 può formare oligomeri solubili in grado di legarsi e interrompere la funzione delle membrane neuronali, dei recettori e delle sinapsi.Questi oligomeri possono anche indurre stress ossidativo, infiammazione e apoptosi nei neuroni, portando alla perdita sinaptica e alla morte neuronale.Gli oligomeri Aβ 1-42 sono considerati più neurotossici di altre forme di Aβ, come Aβ 1-40, che è la forma di Aβ più abbondante nel cervello.Si ritiene inoltre che gli oligomeri Aβ 1-42 siano in grado di propagarsi da cellula a cellula, in modo simile ai prioni, e di innescare il ripiegamento errato e l'aggregazione di altre proteine, come la tau, che forma grovigli neurofibrillari nella malattia di Alzheimer.
L’Aβ 1-42 è ampiamente considerata come l’isoforma Aβ con la più alta neurotossicità.Diversi studi sperimentali hanno dimostrato la neurotossicità dell'Aβ 1-42 utilizzando diversi metodi e modelli.Ad esempio, Lesné et al.(Brain, 2013) hanno studiato la formazione e la tossicità degli oligomeri Aβ, che sono aggregati solubili di monomeri Aβ, e hanno dimostrato che gli oligomeri Aβ 1-42 avevano un effetto dannoso più forte sulle sinapsi neuronali, portando al declino cognitivo e alla perdita neuronale.Lambert et al.(Atti della National Academy of Sciences, 1998) hanno evidenziato la neurotossicità degli oligomeri Aβ 1-42 e hanno scoperto che avevano un forte effetto tossico sul sistema nervoso centrale, probabilmente influenzando le sinapsi e i neurotrasmettitori.Walsh et al.(Nature, 2002) hanno mostrato l'effetto inibitorio degli oligomeri Aβ 1-42 sul potenziamento a lungo termine (LTP) dell'ippocampo in vivo, che è un meccanismo cellulare alla base dell'apprendimento e della memoria.Questa inibizione è stata associata a disturbi della memoria e dell'apprendimento, sottolineando l'impatto degli oligomeri Aβ 1-42 sulla plasticità sinaptica.Shankar et al.(Nature Medicine, 2008) hanno isolato i dimeri di Aβ 1-42 direttamente dal cervello di Alzheimer e hanno mostrato il loro effetto sulla plasticità sinaptica e sulla memoria, fornendo prove empiriche della neurotossicità degli oligomeri di Aβ 1-42.
Inoltre, Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) hanno eseguito analisi di trascrittomica e proteomica della neurotossicità indotta da Aβ 1-42 nelle cellule di neuroblastoma SH-SY5Y.Hanno identificato diversi geni e proteine influenzati da Aβ 1-42 nei percorsi correlati al processo apoptotico, alla traduzione delle proteine, al processo catabolico del cAMP e alla risposta allo stress del reticolo endoplasmatico.Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) hanno studiato il ruolo dello Zn2+ extracellulare nella neurotossicità indotta da Aβ 1-42 nella malattia di Alzheimer.Hanno dimostrato che la tossicità intracellulare di Zn2+ indotta da Aβ 1-42 era accelerata con l’invecchiamento a causa dell’aumento correlato all’età di Zn2+ extracellulare.Hanno suggerito che l’Aβ 1-42 secreto continuamente dai terminali neuronali causa il declino cognitivo legato all’età e la neurodegenerazione attraverso la disregolazione intracellulare dello Zn2+.Questi studi suggeriscono che l'Aβ 1-42 è un fattore chiave nel mediare la neurotossicità e la progressione della malattia nel morbo di Alzheimer, influenzando vari processi molecolari e cellulari nel cervello.
2. Attività antimicrobica: È stato segnalato che l'Aβ 1-42 possiede attività antimicrobica contro vari agenti patogeni, come batteri, funghi e virus.L'Aβ 1-42 può legarsi e distruggere le membrane delle cellule microbiche, provocandone la lisi e la morte.L'Aβ 1-42 può anche attivare il sistema immunitario innato e reclutare cellule infiammatorie nel sito dell'infezione.Alcuni studi hanno suggerito che l’accumulo di Aβ nel cervello può essere una risposta protettiva a infezioni o lesioni croniche.Tuttavia, una produzione eccessiva o disregolata di Aβ può anche causare danni collaterali alle cellule e ai tessuti ospiti.
È stato segnalato che l'Aβ 1-42 mostra attività antimicrobica contro una serie di agenti patogeni, come batteri, funghi e virus, come Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans e virus Herpes simplex di tipo 1, interagendo con le loro membrane e provocandone la disgregazione e la lisi.Kumar et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2016) hanno dimostrato questo effetto mostrando che l'Aβ 1-42 alterava la permeabilità della membrana e la morfologia delle cellule microbiche, portandole alla morte.Oltre alla sua azione antimicrobica diretta, l’Aβ 1-42 può anche modulare la risposta immunitaria innata e reclutare cellule infiammatorie nel sito dell’infezione.Soscia et al.(PLoS One, 2010) hanno rivelato questo ruolo riportando che Aβ 1-42 ha stimolato la produzione di citochine e chemochine proinfiammatorie, come l'interleuchina-6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), proteina chemiotattica 1 (MCP-1) e proteina infiammatoria macrofagica 1 alfa (MIP-1α), nella microglia e negli astrociti, le principali cellule immunitarie del cervello.
Figura 2. I peptidi Aβ possiedono attività antimicrobica.
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD. La proteina beta amiloide associata alla malattia di Alzheimer è un peptide antimicrobico. PLoS One 3 marzo 2010;5(3):e9505.)
Mentre alcuni studi hanno suggerito che l’accumulo di Aβ nel cervello può essere una risposta protettiva a infezioni o lesioni croniche, poiché l’Aβ può agire come un peptide antimicrobico (AMP) ed eliminare potenziali agenti patogeni, la complessa interazione tra Aβ ed elementi microbici rimane un problema argomento di indagine.Il delicato equilibrio è evidenziato dalla ricerca di Moir et al.(Journal of Alzheimer's Disease, 2018), il che suggerisce che una produzione squilibrata o eccessiva di Aβ può inavvertitamente danneggiare le cellule e i tessuti ospiti, riflettendo l'intricata duplice natura dei ruoli dell'Aβ nell'infezione e nella neurodegenerazione.Una produzione eccessiva o disregolata di Aβ può portare alla sua aggregazione e deposizione nel cervello, formando oligomeri e fibrille tossici che compromettono la funzione neuronale e inducono neuroinfiammazione.Questi processi patologici sono associati al declino cognitivo e alla perdita di memoria nella malattia di Alzheimer, una malattia neurodegenerativa caratterizzata da demenza progressiva.Pertanto, l’equilibrio tra gli effetti benefici e dannosi dell’Aβ è cruciale per mantenere la salute del cervello e prevenire la neurodegenerazione.
3.Esportazione di ferro: È stato dimostrato che l'Aβ 1-42 è coinvolto nella regolazione dell'omeostasi del ferro nel cervello.Il ferro è un elemento essenziale per molti processi biologici, ma un eccesso di ferro può anche causare stress ossidativo e neurodegenerazione.L'Aβ 1-42 può legarsi al ferro e facilitarne l'esportazione dai neuroni tramite la ferroportina, un trasportatore transmembrana del ferro.Ciò può aiutare a prevenire l’accumulo di ferro e la tossicità nel cervello, poiché l’eccesso di ferro può causare stress ossidativo e neurodegenerazione.Duce et al.(Cell, 2010) hanno riferito che l’Aβ 1-42 si lega alla ferroportina e ne aumenta l’espressione e l’attività nei neuroni, portando a una riduzione dei livelli di ferro intracellulare.Hanno anche dimostrato che l’Aβ 1-42 riduce l’espressione dell’epcidina, un ormone che inibisce la ferroportina, negli astrociti, migliorando ulteriormente l’esportazione di ferro dai neuroni.Tuttavia, l’Aβ legato al ferro può anche diventare più incline all’aggregazione e alla deposizione nello spazio extracellulare, formando placche amiloidi.Ayton et al.(Journal of Biological Chemistry, 2015) hanno riferito che il ferro promuove la formazione di oligomeri e fibrille Aβ in vitro e in vivo.Hanno inoltre dimostrato che la chelazione del ferro riduce l’aggregazione e la deposizione di Aβ nei topi transgenici.Pertanto, l’equilibrio tra gli effetti benefici e dannosi dell’Aβ 1-42 sull’omeostasi del ferro è cruciale per mantenere la salute del cervello e prevenire la neurodegenerazione.
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