Cagrilintide è un peptide sintetico che imita l'azione dell'amilina, un ormone secreto dal pancreas che regola i livelli di glucosio nel sangue e l'appetito.È composto da 38 aminoacidi e contiene un legame disolfuro.Cagrilintide si lega sia ai recettori dell'amilina (AMYR) che ai recettori della calcitonina (CTR), che sono recettori accoppiati alle proteine G espressi in vari tessuti, come il cervello, il pancreas e l'osso.Attivando questi recettori, cagrilintide può ridurre l’assunzione di cibo, abbassare i livelli di glucosio nel sangue e aumentare il dispendio energetico.Cagrilintide è stato studiato come potenziale trattamento per l’obesità, un disturbo metabolico caratterizzato da eccesso di grasso corporeo e aumento del rischio di diabete, malattie cardiovascolari e cancro.Cagrilintide ha mostrato risultati promettenti in studi sugli animali e studi clinici, dimostrando una significativa perdita di peso e un migliore controllo glicemico nei pazienti obesi con o senza diabete di tipo 2.
Figura 1. Modello di omologia di cagrilintide (23) legato ad AMY3R.(A) La parte N-terminale di 23 (blu) è formata da un'a-elica anfipatica, profondamente sepolta nel dominio TM di AMY3R, mentre si prevede che la parte C-terminale adotti una conformazione estesa che lega la parte extracellulare del recettore.(29,30) L'acido grasso attaccato all'estremità N-terminale di 23, i residui di prolina (che riducono al minimo la fibrillazione) e l'ammide C-terminale (essenziale per il legame con i recettori) sono evidenziati nelle rappresentazioni a bastoncino.AMY3R è formato da CTR (grigio) legato a RAMP3 (proteina 3 che modifica l'attività del recettore; arancione).Il modello strutturale è stato creato utilizzando le seguenti strutture modello: una struttura complessa di CGRP (recettore simile al recettore della calcitonina; codice pdb 6E3Y) e una struttura cristallina apo della spina dorsale 23 (codice pdb 7BG0).(B) Zoom su 23 evidenziando il legame disolfuro N-terminale, un ponte salino interno tra i residui 14 e 17, un "motivo della cerniera della leucina" e un legame idrogeno interno tra i residui 4 e 11. (adattato da Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Azione analoga dell'amilina. J Med Chem. 12 agosto 2021;64(15):11183-11194.)
Alcune delle applicazioni biologiche della cagrilintide sono:
Cagrilintide può modulare l'attività dei neuroni nell'ipotalamo, la regione del cervello che controlla l'appetito e l'equilibrio energetico (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Losanna)).Cagrilintide può inibire l’attivazione dei neuroni oressigeni, che stimolano la fame, e attivare i neuroni anoressigeni, che sopprimono la fame.Ad esempio, cagrilintide può ridurre l’espressione del neuropeptide Y (NPY) e del peptide correlato all’agouti (AgRP), due potenti peptidi oressigeni, e aumentare l’espressione della proopiomelanocortina (POMC) e del trascritto regolato da cocaina e anfetamine (CART), due peptidi anoressigeni, nel nucleo arcuato dell'ipotalamo (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide può anche potenziare l'effetto saziante della leptina, un ormone che segnala lo stato energetico dell'organismo.La leptina è secreta dal tessuto adiposo e si lega ai recettori della leptina sui neuroni ipotalamici, inibendo i neuroni oressigeni e attivando i neuroni anoressigeni.Cagrilintide può aumentare la sensibilità dei recettori della leptina e potenziare l'attivazione indotta da leptina del trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3), un fattore di trascrizione che media gli effetti della leptina sull'espressione genica (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Losanna)) .Questi effetti possono ridurre l’assunzione di cibo e aumentare il dispendio energetico, portando alla perdita di peso.
Figura 2. Assunzione di cibo nei ratti dopo somministrazione sottocutanea di Cagrilintide 23. (adattato da Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Sviluppo di Cagrilintide, un analogo dell'amilina a lunga azione. J Med Chem. 12 agosto 2021;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide può regolare la secrezione di insulina e glucagone, due ormoni che controllano i livelli di glucosio nel sangue.Cagrilintide può inibire la secrezione di glucagone dalle cellule alfa del pancreas, impedendo un'eccessiva produzione di glucosio da parte del fegato.Il glucagone è un ormone che stimola la degradazione del glicogeno e la sintesi del glucosio nel fegato, aumentando i livelli di glucosio nel sangue.Cagrilintide può sopprimere la secrezione di glucagone legandosi ai recettori dell’amilina e ai recettori della calcitonina sulle cellule alfa, che sono accoppiati alle proteine G inibitorie che riducono i livelli di adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e l’afflusso di calcio.Cagrilintide può anche potenziare la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas, aumentando l’assorbimento del glucosio da parte dei muscoli e del tessuto adiposo.L'insulina è un ormone che promuove l'immagazzinamento del glucosio come glicogeno nel fegato e nei muscoli e la conversione del glucosio in acidi grassi nel tessuto adiposo, abbassando i livelli di glucosio nel sangue.Cagrilintide può aumentare la secrezione di insulina legandosi ai recettori dell’amilina e della calcitonina sulle cellule beta, che sono accoppiati alle proteine G stimolatrici che aumentano i livelli di cAMP e l’afflusso di calcio.Questi effetti possono abbassare i livelli di glucosio nel sangue e migliorare la sensibilità all’insulina, che può prevenire o trattare il diabete di tipo 2 (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide può anche influenzare la funzione degli osteoblasti e degli osteoclasti, due tipi di cellule coinvolte nella formazione e nel riassorbimento osseo.Gli osteoblasti sono responsabili della produzione di nuova matrice ossea, mentre gli osteoclasti sono responsabili della scomposizione della vecchia matrice ossea.L’equilibrio tra osteoblasti e osteoclasti determina la massa e la resistenza ossea.Cagrilintide può stimolare la differenziazione e l’attività degli osteoblasti, che aumentano la formazione ossea.Cagrilintide può legarsi ai recettori dell'amilina e ai recettori della calcitonina sugli osteoblasti, che attivano vie di segnalazione intracellulare che promuovono la proliferazione, la sopravvivenza e la sintesi della matrice degli osteoblasti (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide può anche aumentare l'espressione dell'osteocalcina, un marcatore della maturazione e della funzione degli osteoblasti (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide può anche inibire la differenziazione e l’attività degli osteoclasti, riducendo così il riassorbimento osseo.Cagrilintide può legarsi ai recettori dell'amilina e ai recettori della calcitonina sui precursori degli osteoclasti, che inibiscono la loro fusione negli osteoclasti maturi (Cornish et al., 2015).Cagrilintide può anche ridurre l’espressione della fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP), un marcatore dell’attività degli osteoclasti e del riassorbimento osseo (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Questi effetti possono migliorare la densità minerale ossea e prevenire o trattare l’osteoporosi, una condizione caratterizzata da una ridotta massa ossea e un aumento del rischio di fratture (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
