API-Drug Peptide Linaclotide: una pillola per il sollievo e il comfort intestinale

Il linaclotide è un peptide ciclico costituito da 14 aminoacidi, tre dei quali sono cisteine ​​che formano legami disolfuro.Il linaclotide è strutturalmente correlato ai peptidi endogeni guanilina e uroguanilina, che sono ligandi naturali del recettore della guanilato ciclasi C (GC-C).Il recettore GC-C è espresso sulla superficie luminale delle cellule epiteliali intestinali, dove regola la secrezione di liquidi e la motilità intestinale.Il linaclotide si lega al recettore GC-C con elevata affinità e specificità e lo attiva aumentando i livelli intracellulari di guanosina monofosfato ciclico (cGMP).Il cGMP è un secondo messaggero che media varie risposte cellulari, come la secrezione di cloruro e bicarbonato, il rilassamento della muscolatura liscia e la modulazione del dolore.Il linaclotide agisce localmente nel tratto gastrointestinale e non penetra la barriera ematoencefalica né influenza il sistema nervoso centrale.Il linaclotide produce anche un metabolita attivo, MM-419447, che ha proprietà farmacologiche simili al linaclotide.Sia il linaclotide che il suo metabolita sono resistenti alla degradazione proteolitica da parte degli enzimi intestinali e vengono eliminati principalmente immodificati nelle feci (MacDonald et al., Drugs, 2017).

Attivando il recettore GC-C, il linaclotide aumenta la secrezione di liquido nel lume intestinale, che ammorbidisce le feci e facilita i movimenti intestinali.Il linaclotide riduce anche l’ipersensibilità viscerale e l’infiammazione associate alla sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e ad altri disturbi gastrointestinali.Il linaclotide modula l'attività del sistema nervoso enterico e dei nocicettori del colon, che sono neuroni sensoriali che trasmettono segnali di dolore dall'intestino al cervello.Il linaclotide diminuisce l’espressione dei geni correlati al dolore, come la sostanza P e il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), e aumenta l’espressione dei recettori oppioidi, che mediano l’analgesia.Il linaclotide riduce anche il rilascio di citochine proinfiammatorie, come l’interleuchina-1 beta (IL-1β) e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), e aumenta il rilascio di citochine antinfiammatorie, come l’interleuchina-10 (IL -10) e il fattore di crescita trasformante beta (TGF-β).Questi effetti del linaclotide migliorano i sintomi della stitichezza e del dolore addominale nei pazienti con IBS o stitichezza cronica (Lembo et al., The American Journal of Gastroenterology, 2018).

Il linaclotide si è dimostrato efficace e ben tollerato in diversi studi clinici condotti su pazienti affetti da CC o IBS-C.In questi studi, il linaclotide ha migliorato le abitudini intestinali, come la frequenza, la consistenza e la completezza delle feci;riduzione del dolore e del disagio addominale;e una migliore qualità della vita e soddisfazione del paziente.Il linaclotide ha anche dimostrato un profilo di sicurezza favorevole, con la diarrea che è stata l’evento avverso più comune.L’incidenza della diarrea era dose-dipendente e solitamente di gravità da lieve a moderata.Altri eventi avversi sono stati generalmente simili al placebo o con bassa frequenza.Nessun evento avverso grave o decesso è stato attribuito al trattamento con linaclotide (Rao et al., Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2015).